В 1485 году, после того как португальский король отверг его проект, Колумб перебрался в Кастилию, где при поддержке главным образом андалусских купцов и банкиров добился организации под своим руководством правительственной океанской экспедиции.

Эта экспедиция (1492-1493) в составе 90 человек на судах «Санта-Мария», «Пинта», «Нинья» вышла из Палоса 3 августа 1492 года, от Канарских островов повернула на Запад, пересекла Атлантический океан в субтропическом поясе и достигла острова Сан-Сальвадор в Багамском архипелаге, где высадилась 12 октября 1492 года (официальная дата открытия Америки).

В октябре-декабре Колумб посетил ряд других Багамских островов, а в декабре открыл и обследовал участок северо-восточного побережья Кубы. 6 декабря достиг острова Гаити и двинулся вдоль его северного берега.

В ночь на 25 декабря флагманский корабль «Санта-Мария» сел на риф, но люди спаслись. Колумб на корабле «Нинья» в январе 1493 года завершил обследование северного берега Гаити и 15 марта вернулся в Кастилию.

О приоритете Колумба в открытии Америки в научной литературе идет дискуссия. Установлено, что острова и береговые области северной и северо-восточной Америки посещались норманнами за сотни лет до Колумба. Не исключено, что европейцы и жители Африки случайно достигали берегов тропической Америки. Однако только открытия Колумба имели всемирно-историческое значение, поскольку лишь после его плаваний американские земли вошли в сферу географических представлений.

В честь открытия Колумбом Америки, испанца по национальности, 12 октября в Королевстве Испания отмечается национальный праздник – День Испанской Нации, называемый еще как День Испанидад.